ntvНаучно-технический вестник информационных технологий, механики и оптикиScientific and Technical Journal of Information Technologies, Mechanics and Optics2226-14942500-0373Университет ИТМО10.17586/2226-1494-2024-24-6-962-971ntv-402Research ArticleКОМПЬЮТЕРНЫЕ СИСТЕМЫ И ИНФОРМАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИCOMPUTER SCIENCEПрименение марковских цепей Монте-Карло и машинного обучения для поиска активного модуля в биологических графахApplication of Markov chain Monte Carlo and machine learning for identifying active modules in biological graphshttps://orcid.org/0000-0001-8072-310XУсольцевД. А.UsoltsevD. A.

Усольцев Дмитрий Андреевич - аспирант, Санкт-Петербург, 197101;

старший научный сотрудник, Детская больница Нейшенвайд, Колумбус, 43205

Dmitrii A. Usoltsev - PhD Student, Saint Petersburg, 197101;

Senior Researcher, Columbus, 43205

dusoltsev.27@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0008-3566-0160МолотковИ. И.MolotkovI. I.

Молотков Иван Игоревич - старший научный сотрудник, Детская больница Нейшенвайд, Колумбус, 43205;

аспирант, Колумбус, 43210

Ivan I. Molotkov - Senior Researcher, Columbus, 43205;

PhD Student, Columbus, 43210

ivan.molotkov@nationwidechildrens.orghttps://orcid.org/0000-0001-5282-8764АртемовН. Н.ArtomovM. N.

Артемов Никита Николаевич - кандидат химических наук, доцент, главный исследователь, Детская больница Нейшенвайд, Колумбус, 43205;

профессор, Колумбус, 43210

Mykyta N. Artomov - PhD (Chemistry), Associate Professor, Chief Researcher, Columbus, 43205;

Professor, Columbus, 43210

artomov@nationwidechildrens.orghttps://orcid.org/0000-0003-1159-7220СергушичевА. А.SergushichevA. A.

Сергушичев Алексей Александрович - кандидат технических наук, доцент, 

Сент-Луис, 63110

Alexey A. Sergushichev - PhD, Associate Professor, 

St. Louis, 63110

asergushichev@wustl.eduhttps://orcid.org/0000-0002-2723-2077ШалытоА. А.ShalytoA. A.

Шалыто Анатолий Абрамович - доктор технических наук, профессор, главный научный сотрудник, профессор,

Санкт-Петербург, 197101

Anatoly A. Shalyto - D.Sc., Full Professor, Chief Researcher,

Saint Petersburg, 197101

anatoly.shalyto@gmail.comУниверситет ИТМО; Институт геномной медициныСоединённые Штаты АмерикиITMO University; Institute for Genomic Medicine, Nationwide Chldren’s HospitalUnited StatesИнститут геномной медицины; Медицинский колледж Университета штата ОгайоСоединённые Штаты АмерикиInstitute for Genomic Medicine, Nationwide Chldren’s Hospital; The Ohio State University College of MedicineUnited StatesУниверситет Вашингтона в Сент-ЛуисеСоединённые Штаты АмерикиWashington University School of Medicine in St. LouisUnited StatesУниверситет ИТМОРоссияITMO UniversityRussian Federation202429122024246962971Copyright © Усольцев Д.А., Молотков И.И., Артемов Н.Н., Сергушичев А.А., Шалыто А.А., 20242024Усольцев Д.А., Молотков И.И., Артемов Н.Н., Сергушичев А.А., Шалыто А.А.Usoltsev D.A., Molotkov I.I., Artomov M.N., Sergushichev A.A., Shalyto A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ntv.elpub.ru/jour/article/view/402Введение

Введение. В биологии информация о взаимодействии изучаемых белков или генов может быть представлена в виде биологического графа. Связный подграф, вершины которого выполняют общую биологическую функцию, называется активным модулем. Марковская цепь Монте-Карло (MCMC) — эффективный алгоритм для идентификации активного модуля в биологических графах. В контексте белок-белковых взаимодействий точное нахождение активного модуля позволяет определить, какое нарушение белковой функции приводит к возникновению определенных изменений (например, болезни) в биологической системе (клетке/организме). Показано, что применение MCMC совместно с обучением моделей, учитывающих топологию графа, обеспечивает более высокую точность определения активного модуля.

Метод

Метод. В работе независимо используется граф белок-белковых взаимодействий (InWebIM) и сеть функциональных ассоциаций между генами GeneMANIA для обучения модели и сравнения с известным методом на основе MCMC. В качестве методов поиска активного модуля использовалась комбинация из MCMC и метода машинного обучения — градиентного бустинга — xgboost.

Основные результаты

Основные результаты. Совместное применение метода на основе MCMC и xgboost повышает точность нахождения активного модуля по сравнению с методом на основе MCMC на симулированных данных.

Обсуждение

Обсуждение. Повышение точности поиска активного модуля имеет важное значение для исследования биологических механизмов заболеваний и обнаружения отдельных белков, функционально связанных с возникновением заболеваний.

In biology, information about interactions between the proteins or genes under study can be represented as a biological graph. A connected subgraph, whose vertices perform a common biological function, is called an active module. The Markov Chain Monte Carlo (MCMC) algorithm is an effective method for identifying active modules in biological graphs. In the context of protein-protein interactions, accurately identifying the active module allows for determining which protein function disruption leads to certain changes (e.g., diseases) in a biological system (cell/organism). This study demonstrates that applying MCMC in combination with models (that take graph topology into account) provides higher accuracy in identifying the active module. This study independently utilizes a protein-protein interaction graph (InWebIM) and the GeneMANIA functional association network for training the model and comparing it with the known MCMC-based method. To search for the active module, a combination of MCMC and a machine learning method, gradient boosting (xgboost), was employed. The combined use of the MCMC-based method and gradient boosting improves the accuracy of active module identification compared to the MCMC-based method alone on simulated data. Improving the accuracy of active module identification is crucial for studying the biological mechanisms of diseases and discovering individual proteins functionally associated with the development of diseases.

графымашинное обучениебелковые сетиMCMCактивный модульgraphsmachine learningprotein networksMCMCactive moduleReferencesHuber W., Carey V.J., Long L., Falcon S., Gentleman R. Graphs in molecular biology // BMC Bioinformatics. 2007. V. 8. Suppl. 6. P. S8. https://doi.org/10.1186/1471-2105-8-S6-S8Huber W., Carey V.J., Long L., Falcon S., Gentleman R. Graphs in molecular biology. BMC Bioinformatics, 2007, vol. 8, suppl. 6, pp. S8. https://doi.org/10.1186/1471-2105-8-S6-S8Szczepanski A.P., Wang L. Emerging multifaceted roles of BAP1 complexes in biological processes // Cell Death Discovery. 2021. V. 7. N 1. P. 20. https://doi.org/10.1038/s41420-021-00406-2Szczepanski A.P., Wang L. Emerging multifaceted roles of BAP1 complexes in biological processes. Cell Death Discovery, 2021, vol. 7, no. 1, pp. 20. https://doi.org/10.1038/s41420-021-00406-2Carbone M., Yang H., Pass H.I., Krausz T., Testa J.R., Gaudino G. BAP1 and cancer // Nature Reviews Cancer. 2013. V. 13. N 3. P. 153– 159. https://doi.org/10.1038/nrc3459Carbone M., Yang H., Pass H.I., Krausz T., Testa J.R., Gaudino G. BAP1 and cancer. Nature Reviews Cancer, 2013, vol. 13, no. 3, pp. 153–159. https://doi.org/10.1038/nrc3459Lin J.S., Lai E.M. Protein-protein interactions: Co-Immunoprecipitation // Methods in Molecular Biology. 2017. V. 1615. P. 211–219. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7033-9_17Lin J.S., Lai E.M. Protein-protein interactions: Co-Immunoprecipitation. Methods in Molecular Biology, 2017, vol. 1615, pp. 211–219. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7033-9_17Tamara S., den Boer M.A., Heck A.J.R. High-resolution native mass spectrometry // Chemical Reviews. 2022. V. 122. N 8. P. 7269–7326. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00212Tamara S., den Boer M.A., Heck A.J.R. High-resolution native mass spectrometry. Chemical Reviews, 2022, vol. 122, no. 8, pp. 7269– 7326. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00212Okpara M.O., Hermann C., van der Watt P.J., Garnett S., Blackburn J.M., Leaner V.D. A mass spectrometry-based approach for the identification of Kpnβ1 binding partners in cancer cells // Scientific Reports. 2022. V. 12. N 1. P. 20171. https://doi.org/10.1038/s41598-022-24194-6Okpara M.O., Hermann C., van der Watt P.J., Garnett S., Blackburn J.M., Leaner V.D. A mass spectrometry-based approach for the identification of Kpnβ1 binding partners in cancer cells. Scientific Reports, 2022, vol. 12, no. 1, pp. 20171. https://doi.org/10.1038/s41598-022-24194-6Li T., Wernersson R., Hansen R.B., Horn H., Mercer J., Slodkowicz G., Workman C.T., Rigina O., Rapacki K., Stærfeldt H.H., Brunak S., Jensen T.S., Lage K. A scored human protein-protein interaction network to catalyze genomic interpretation // Nature Methods. 2017. V. 14. N 1. P. 61–64. https://doi.org/10.1038/nmeth.4083Li T., Wernersson R., Hansen R.B., Horn H., Mercer J., Slodkowicz G., Workman C.T., Rigina O., Rapacki K., Stærfeldt H.H., Brunak S., Jensen T.S., Lage K. A scored human protein-protein interaction network to catalyze genomic interpretation. Nature Methods, 2017, vol. 14, no. 1, pp. 61–64. https://doi.org/10.1038/nmeth.4083Zhu Q.M., Hsu Y.H., Lassen F.H., MacDonald B.T., Stead S., Malolepsza E., Kim A., Li T., Mizoguchi T., Schenone M., Guzman G., Tanenbaum B., Fornelos N., Carr S.A., Gupta R.M., Ellinor P.T., Lage K. Protein interaction networks in the vasculature prioritize genes and pathways underlying coronary artery disease // Communications Biology. 2024. V. 7. N 1. P. 87. https://doi.org/10.1038/s42003-023-05705-1Zhu Q.M., Hsu Y.H., Lassen F.H., MacDonald B.T., Stead S., Malolepsza E., Kim A., Li T., Mizoguchi T., Schenone M., Guzman G., Tanenbaum B., Fornelos N., Carr S.A., Gupta R.M., Ellinor P.T., Lage K. Protein interaction networks in the vasculature prioritize genes and pathways underlying coronary artery disease. Communications Biology, 2024, vol. 7, no. 1, pp. 87. https://doi.org/10.1038/s42003-023-05705-1Nehme R., Pietiläinen O., Artomov M., Tegtmeyer M., Valakh V., Lehtonen L., Bell C., Singh T., Trehan A., Sherwood J., Manning D., Peirent E., Malik R., Guss E.J., Hawes D., Beccard A., Bara A.M., Hazelbaker D.Z., Zuccaro E., Genovese G., Loboda A.A., Neumann A., Lilliehook C., Kuismin O., Hamalainen E., Kurki M., Hultman C.M., Kähler A.K., Paulo J.A., Ganna A., Madison J., Cohen B., McPhie D., Adolfsson R., Perlis R., Dolmetsch R., Farhi S., McCarroll S., Hyman S., Neale B., Barrett L.E., Harper W., Palotie A., Daly M., Eggan K. The 22q11.2 region regulates presynaptic geneproducts linked to schizophrenia // Nature Communications. 2022. V. 13. N 1. P. 3690. https://doi.org/10.1038/s41467-022-31436-8Nehme R., Pietiläinen O., Artomov M., Tegtmeyer M., Valakh V., Lehtonen L., Bell C., Singh T., Trehan A., Sherwood J., Manning D., Peirent E., Malik R., Guss E.J., Hawes D., Beccard A., Bara A.M., Hazelbaker D.Z., Zuccaro E., Genovese G., Loboda A.A., Neumann A., Lilliehook C., Kuismin O., Hamalainen E., Kurki M., Hultman C.M., Kähler A.K., Paulo J.A., Ganna A., Madison J., Cohen B., McPhie D., Adolfsson R., Perlis R., Dolmetsch R., Farhi S., McCarroll S., Hyman S., Neale B., Barrett L.E., Harper W., Palotie A., Daly M., Eggan K. The 22q11.2 region regulates presynaptic geneproducts linked to schizophrenia. Nature Communications, 2022, vol. 13, no. 1, pp. 3690. https://doi.org/10.1038/s41467-022-31436-8Nguyen H., Shrestha S., Tran D., Shafi A., Draghici S., Nguyen T. A Comprehensive survey of tools and software for active subnetwork identification // Frontiers in Genetics. 2019. V. 10. P. 155. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00155Nguyen H., Shrestha S., Tran D., Shafi A., Draghici S., Nguyen T. A Comprehensive survey of tools and software for active subnetwork identification. Frontiers in Genetics, 2019, vol. 10, pp. 155. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00155Mitra K., Carvunis A.R., Ramesh S.K., Ideker T. Integrative approaches for finding modular structure in biological networks // Nature Reviews Genetics. 2013. V. 14. N 10. P. 719–732. https://doi.org/10.1038/nrg3552Mitra K., Carvunis A.R., Ramesh S.K., Ideker T. Integrative approaches for finding modular structure in biological networks. Nature Reviews Genetics, 2013, vol. 14, no. 10, pp. 719–732. https://doi.org/10.1038/nrg3552Strauss B.S. Biochemical genetics and molecular biology: The contributions of George Beadle and Edward Tatum // Genetics. 2016. V. 203. N 1. P. 13–20. https://doi.org/10.1534/genetics.116.188995Strauss B.S. Biochemical genetics and molecular biology: The contributions of George Beadle and Edward Tatum. Genetics, 2016, vol. 203, no. 1, pp. 13–20. https://doi.org/10.1534/genetics.116.188995Montecino-Rodriguez E., Casero D., Fice M., Le J., Dorshkind K. Differential expression of PU.1 and key T lineage transcription factors distinguishes fetal and adult T cell development // Journal of Immunology. 2018. V. 200. N 6. P. 2046–2056. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1701336Montecino-Rodriguez E., Casero D., Fice M., Le J., Dorshkind K. Differential expression of PU.1 and key T lineage transcription factors distinguishes fetal and adult T cell development. Journal of Immunology, 2018, vol. 200, no. 6, pp. 2046–2056. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1701336Suzuki K., Hatzikotoulas K., Southam L., Taylor H.J., Yin X., Lorenz K.M. et al. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology // Nature. 2024. V. 627. P. 347–357. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07019-6Suzuki K., Hatzikotoulas K., Southam L., Taylor H.J., Yin X., Lorenz K.M. et al. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature, 2024, vol. 627, pp. 347–357. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07019-6Kim T.K., Park J.H. More about the basic assumptions of t-test: normality and sample size // Korean Journal of Anesthesiology. 2019. V. 72. N 4. P. 331–335. https://doi.org/10.4097/kja.d.18.00292Kim T.K., Park J.H. More about the basic assumptions of t-test: normality and sample size. Korean Journal of Anesthesiology, 2019, vol. 72, no. 4, pp. 331–335. https://doi.org/10.4097/kja.d.18.00292Barton S.J., Crozier S.R., Lillycrop K.A., Godfrey K.M., Inskip H.M. Correction of unexpected distributions of P values from analysis of whole genome arrays by rectifying violation of statistical assumptions // BMC Genomics. 2013. N 14. P. 161. https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-161Barton S.J., Crozier S.R., Lillycrop K.A., Godfrey K.M., Inskip H.M. Correction of unexpected distributions of P values from analysis of whole genome arrays by rectifying violation of statistical assumptions. BMC Genomics, 2013, no. 14. pp. 161. https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-161Alexeev N., Isomurodov J., Sukhov V., Korotkevich G., Sergushichev A. Markov chain Monte Carlo for active module identification problem // BMC Bioinformatics. 2020. V. 21. Suppl. 6. P. 261. https://doi.org/10.1186/s12859-020-03572-9Alexeev N., Isomurodov J., Sukhov V., Korotkevich G., Sergushichev A. Markov chain Monte Carlo for active module identification problem. BMC Bioinformatics, 2020, vol. 21, suppl. 6, pp. 261. https://doi.org/10.1186/s12859-020-03572-9Dittrich M.T., Klau G.W., Rosenwald A., Dandekar T., Müller T. Identifying functional modules in protein-protein interaction networks: an integrated exact approach // Bioinformatics. 2008. V. 24. N 13. P. i223–i231. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btn161Dittrich M.T., Klau G.W., Rosenwald A., Dandekar T., Müller T. Identifying functional modules in protein-protein interaction networks: an integrated exact approach. Bioinformatics, 2008, vol. 24, no. 13, pp. i223–i231. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btn161Zhu Z., Zhang F., Hu H., Bakshi A., Robinson M.R., Powell J.E., Montgomery G.W., Goddard M.E., Wray N.R., Visscher P.M., Yang J. Integration of summary data from GWAS and eQTL studies predicts complex trait gene targets // Nature Genetics. 2016. V. 48. N 5. P. 481–487. https://doi.org/10.1038/ng.3538Zhu Z., Zhang F., Hu H., Bakshi A., Robinson M.R., Powell J.E., Montgomery G.W., Goddard M.E., Wray N.R., Visscher P.M., Yang J. Integration of summary data from GWAS and eQTL studies predicts complex trait gene targets. Nature Genetics, 2016, vol. 48, no. 5, pp. 481–487. https://doi.org/10.1038/ng.3538Chen T., Guestrin C. XGBoost: A scalable tree boosting system // Proc. of the 22nd ACM SIGKDD International Conference on Knowledge Discovery and Data Mining. 2016. P. 785–794. https://doi.org/10.1145/2939672.2939785Chen T., Guestrin C. XGBoost: A scalable tree boosting system. Proc. of the 22nd ACM SIGKDD International Conference on Knowledge Discovery and Data Mining, 2016, pp. 785–794. https://doi.org/10.1145/2939672.2939785Warde-Farley D., Donaldson S.L., Comes O., Zuberi K., Badrawi R., Chao P., Franz M., Grouios C., Kazi F., Lopes C.T., Maitland A., Mostafavi S., Montojo J., Shao Q., Wright G., Bader G.D., Morris Q. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function // Nucleic Acids Research. 2010. V. 38. Suppl. 2. P. W214–W220. https://doi.org/10.1093/nar/gkq537Warde-Farley D., Donaldson S.L., Comes O., Zuberi K., Badrawi R., Chao P., Franz M., Grouios C., Kazi F., Lopes C.T., Maitland A., Mostafavi S., Montojo J., Shao Q., Wright G., Bader G.D., Morris Q. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Research, 2010, vol. 38, suppl. 2, pp. W214–W220. https://doi.org/10.1093/nar/gkq537

The authors declare that there are no conflicts of interest present.