Исследование спектральных характеристик N-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этил)-4,6- ди(азиридин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амина с помощью методов теории функционала плотности

   Введение. На сегодняшний день лекарственная противоопухолевая терапия представлена тремя направлениями: химиотерапия, таргетная терапия и иммуннотерапия. Химиотерапия является неспецифическим лечением, в котором используются химические вещества, препятствующие пролиферации клеток, воздействующие на клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) или рибонуклеиновую кислоту и клеточный метаболизм, что способствует уничтожению всех делящихся клеток. Шестичленное гетероциклическое кольцо — некоторые производные 1,3,5-триазина встречаются в научных публикациях в качестве алкилирующих ДНК-агентов все чаще. Одно из таких производных триазина, N-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этил)-4,6-ди(азиридин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин, полученное на кафедре общей и биоорганической химии ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, было синтезировано, а его структура оптимизирована с использованием метода теории функционала плотности Density Functional Theory (DFT), функционала B3LYP и базисного набора 6-31G. Теоретически полученные спектральные характеристики были подтверждены практическими результатами с высокой степенью сходимости.

   Метод. В настоящей работе квантово-химические расчеты проводились на разных уровнях DFT с использованием программного пакета ORCA. Структура N-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этил)-4,6-ди(азиридин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амина была оптимизирована с применением функционала B3LYP с использованием базисного набора 6-31G. Спектры ядерного магнитного резонанса 1H и 13C (DМСО-d6) зарегистрированы на приборе Bruker 300 Avance на частотах 400 и 100 МГц соответственно.

   Основные результаты. На первом этапе компьютерного моделирования рассчитана электронная структура молекулы с помощью метода DFT и произведена оптимизация геометрии. Расчет производился в наборе 6-31G с функционалом B3LYP и учетом поляризации растворителя (воды) с относительной диэлектрической постоянной 78,54. Заряды на атомах
оценивались по схеме Малликена. Значения энергий для молекулы составило для HOMO: –6,279 эВ, LUMO: –1,147 эВ. Оптимизированная структура была стабильна, а распределение зарядов на атомах позволяет сделать вывод о наличии трех возможных конформациях N-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этил)-4,6-ди(азиридин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амина. На следующем этапе для расчетов с периодическими граничными условиями 20 исследуемых молекул и примерно 1,3·105 молекул воды были помещены в кубическую коробку со сторонами 16 нм; расстояние между молекулами N-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этил)-4,6-ди(азиридин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амина составляло не менее 3 нм, расстояние от молекулы до стенки — не менее 1,5 нм. Использовалось силовое поле для системы OPLS-AA/M; время моделирования составляло 200 нс с шагом 1 фс. Далее в пакете GROMACS 2023 в ансамбле NVT с термостатом Берендсена и баростатом в течение 400 пс с шагом по времени 0,1 фс при температуре T = 298,15 К и давлении P = 100 кПа проводили сольватацию системы, минимизацию энергии и уравновешивание. Показано, что при проведении динамики на ассоциацию данные молекулы не образуют агрегатов в водном растворе.

   Обсуждение. В работе описаны синтез и характеристика N-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этил)-4,6-ди(азиридин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амина спектроскопическими методами. Результаты проведенных исследований молекулярного докинга, согласуются с противоопухолевой активностью in vitro, которая показала, что соединение проявляет максимальную эффективность и показывают приблизительные значения энергии связывания в диапазоне от –1,034 до –4,578 ккал/моль. Показано, что N-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этил)-4,6-ди(азиридин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин обладает высоким сродством к сывороточному альбумину, что указывает на его потенциал для распределения в сыворотке.

1. Kumar A., Singh A.K., Singh H., Vijayan V., Kumar D., Naik J., Thareja S., Yadav J.P., Pathak P., Grishina M., et al. Nitrogen containing heterocycles as anticancer agents: a medicinal chemistry perspective // Pharmaceuticals. 2023. V. 16. N 2. P. 299. doi: 10.3390/ph16020299

2. Lim H.Y., Dolzhenko A.V. 1,3,5-Triazine as a promising scaffold in the development of therapeutic agents against breast cancer // European Journal of Medicinal Chemistry. 2024. V. 276. P. 116680. doi: 10.1016/j.ejmech.2024.116680

3. Faundez-Gutierrez R., Macleod-Carey D., Zarate X., Bustos C., Molins E., Schott E. Synthesis, characterization and DFT study of a new family of pyrazole derivatives // Polyhedron. 2014. V. 81. P. 414–420. doi: 10.1016/j.poly.2014.06.003

4. Fahim A.M., Farag A.M., Shabaan M.R., Ragab E.A. Synthesis and DFT study of novel pyrazole,thiophene, 1,3-thiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives // European Journal of Chemistry. 2018. V. 9. N 1. P. 30–38. doi: 10.5155/eurjchem.9.1.30-38.1675

5. Mu J.X., Shi J.X., Yang M.Y., Sun Z.H., Liu X.H., Li B.J., Sun N.B. Design, synthesis, DFT study and antifungal activity of pyrazolecarboxamide derivatives // Molecules. 2016. V. 21. N 1. P. 68. doi: 10.3390/molecules21010068

6. Dhonnar S.L., Buchude S.S., Sargade V.N., Adole V.A., Sadgir N.V. Synthesis, DFT, in silico ADME, and antimicrobial study of new 2-(aryl)-5-(3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,3,4-oxadiazoles // ChemistrySelect. 2024. V. 9. N 46. P. e202402534. doi: 10.1002/slct.202402534

7. Молчанов О.Е., Попова Е.А., Майстренко Д.Н., Семенов К.Н, Протас А.В., Миколайчук О.В., Попова А.А, Шаройко В.В, Шемчук О.С, Голуб В.М. N-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этил)-4,6-ди(азиридин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин, обладающий цитотоксическим действием. Патент РФ № 2825828C1. Бюл. 2024. № 25.

8. Al-Rasheed H.H., AL-khamis S.A., Barakat A., El-Faham A., Haukka M., Soliman S.M. Synthesis and characterizations of novel isatin-s-triazine hydrazone derivatives; X-ray structure, hirshfeld analysis and DFT calculations // Crystals. 2023. V. 13. N 2. P. 305. doi: 10.3390/cryst13020305

9. Yoshikawa N., Yamazaki S., Nishiyama A., Yamashita Y., Kanehisa N., Tohnai N., Nakata E., Takashima H. Structures, atomic charges, emission properties and DFT studies of biquinoline derivatives induced by protonation of a nitrogen atom // Journal of Molecular Structure. 2022. V. 1251. P. 131990. doi: 10.1016/j.molstruc.2021.131990

10. Hiremath K.B., Shivashankar M., Chandrasekaran N. Multispectroscopic studies on HSA interaction, DFT calculations, molecular docking, and antimicrobial activities of imine-functionalized tris(hydroxymethyl)aminomethane derivatives // ChemistrySelect. 2023. V. 8. N 25. P. e202301772. doi: 10.1002/slct.202301772

11. Alanazi R.L.B., Zaki M., Bawazir W.A. Synthesis and characterization of new metal complexes containing Triazino[5,6–b]indole moiety: In vitro DNA and HSA binding studies // Journal of Molecular Structure. 2021. V. 1246. P. 131203. doi: 10.1016/j.molstruc.2021.131203