Модель биодеградации полимерных нитей, изготовленных из поли-3-гидроксибутирата (P3HB) и поли-3-гидроксибутирата-со-3-гидроксивалерата (P3HB-со-3HV)

Введение. Биодеградация медицинских изделий зависит от множества факторов, начиная от методов синтеза полимеров и заканчивая концентрацией активных ферментов в среде. Математическое моделирование биодеградации полигидроксиалканоатов (ПГА) имеет большое практическое значение, поскольку позволяет анализировать деградацию материала с различными параметрами и рассматривать разные формы изделий без необходимости проведения множества длительных экспериментов. Метод. Рассматривая кинетику и механизмы ферментативной деградации ПГА, можно выделить два основных процесса: адсорбцию и гидролиз. В предлагаемой конечно-элементной модели адсорбция описывается уравнением гомогенной диффузии на поверхности, гидролиз — уравнением реакции, аналогично моделям для полилактидов. Для поиска неизвестных параметров модели решается задача нелинейной оптимизации с помощью Sparse Nonlinear OPTimizer и экспериментальных данных биодеградации полимерных нитей из poly(3HB) и poly(3HB-co 3HV) в трех биологических средах (человеческая кровь, сыворотка крови и in vivo). Основные результаты. По результатам моделирования проведено сравнение численных и экспериментальных результатов, проанализировано влияние параметров модели на профиль биодеградации. Разработанная модель применена для оценки биодеградации полимерных медицинских изделий, таких как сосудистый стент и костный имплантат. Обсуждение. Предложенная конечно-элементная модель позволяет оценить биодеградацию полимерных медицинских изделий из ПГА в различных биологических средах.  Результаты моделирования биодеградации хорошо согласуются с экспериментальными данными. Модель является первым шагом к моделированию биодеградации ПГА и не включает изменение кристалличности, характеристики фермента в процессе деградации, что может стать целью дальнейшей работы.

1. Волова Т.Г., Севастьянов В.И., Шишацкая Е.И. Полиоксиалканоаты (ПОА) – биоразрушаемые полимеры для медицины. Новосибирск: Издательство СО РАН, 2003. 330 с.

2. Wang Y., Pan J., Han X., Sinka C., Ding L. A phenomenological model for the degradation of biodegradable polymers. Biomaterials, 2008, vol. 29, no. 23, pp. 3393–3401. doi: 10.1016/j.biomaterials.2008.04.042

3. Han X., Pan J. A model for simultaneous crystallisation and biodegradation of biodegradable polymers. Biomaterials, 2009, vol. 30, no. 3, pp. 423–430. doi: 10.1016/j.biomaterials.2008.10.001

4. Sevim K., Pan J. A model for hydrolytic degradation and erosion of biodegradable polymers. Acta Biomaterialia, 2018, vol. 66, pp. 192-199. doi: 10.1016/j.actbio.2017.11.023

5. Shine R., Shirazi R.N., Ronan W., Sweeney C.A., Kelly N., Rochev Y.A., et al. Modeling of biodegradable polyesters with applications to coronary stents. Journal of Medical Devices, 2017, vol. 11, no. 2, pp. 021007. doi: 10.1115/1.4035723

6. Jendrossek D., Handrick R. Microbial degradation of polyhydroxyalkanoates. Annual Review of Microbiology, 2002, vol. 56, pp. 403–432. doi: 10.1146/annurev.micro.56.012302.160838

7. Safaeian P. Yazdian F., Khosravi-Darani K., Rashedi H., Lackner M. P3HB from CH4 using methanotrophs: Aspects of bioreactor, fermentation process and modelling for cost-effective biopolymer production. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2023, vol. 11, pp. 1137749. doi: 10.3389/fbioe.2023.1137749

8. Chen Z., Guo Z., Wen Q., Huang L., Bakke R., Du M. Modeling polyhydroxyalkanoate (PHA) production in a newly developed aerobic dynamic discharge (ADD) culture enrichment process. Chemical Engineering Journal, 2016, vol. 298, pp. 36–43. doi: 10.1016/j.cej.2016.03.133

9. Luna M.F., Ochsner A.M., Amstutz V., von Blarer D., Sokolov M., Arosio P., et al. Modeling of continuous PHA production by a hybrid approach based on first principles and machine learning. Processes, 2021, vol. 9, no. 9, pp. 1560. doi: 10.3390/pr9091560

10. Bao Q., Zhang Z., Luo H., Tao X. Evaluating and modeling the degradation of PLA/PHB fabrics in marine water. Polymers, 2022, vol. 15, no. 1, pp. 82. doi: 10.3390/polym15010082

11. Mukai K., Yamada K., Doi Y. Kinetics and mechanism of heterogeneous hydrolysis of poly [(R)-3-hydroxybutyrate] film by PHA depolymerases. International Journal of Biological Macromolecules, 1993, vol. 15, no. 6, pp. 361–366. doi: 10.1016/0141-8130(93)90054-P

12. Kawaguchi Y., Doi Y. Kinetics and mechanism of synthesis and degradation of poly (3-hydroxybutyrate) in Alcaligenes eutrophus. Macromolecules, 1992, vol. 25, no. 9, pp. 2324–2329. doi: 10.1021/ma00035a007

13. Koike T., Muranaka Y., Maki T. Kinetic analysis of the enzymatic degradation behavior of polyhydroxyalkanoate (PHA) based on its solid-state structure. Reactive and Functional Polymers, 2024, vol. 202, pp. 105950. doi: 10.1016/j.reactfunctpolym.2024.105950

14. Unuabonah E.I., Omorogie M.O., Oladoja N.A. Modeling in adsorption: fundamentals and applications. Composite Nanoadsorbents, 2019, pp. 85–118. doi: 10.1016/B978-0-12-8141328.00005-8

15. Xu Z., Cai J., Pan B. Mathematically modeling fixed-bed adsorption in aqueous systems. Journal of Zhejiang University SCIENCE A, 2013, vol. 14, no. 3, pp. 155–176. doi: 10.1631/jzus.A1300029

16. Shishatskaya E. I., Volova T.G., Gordeev S.A., Puzyr A.P. Degradation of P (3HB) and P (3HB-co-3HV) in biological media. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 2005, vol. 16, no. 5, pp. 643-657. doi: 10.1163/1568562053783678

17. Boskhomdzhiev A.P., Bonartsev A.P., Makhina T.K., Myshkina V.L., Ivanov E.A., Bagrov D.V., et al. Biodegradation kinetics of poly (3-hydroxybutyrate)-based biopolymer systems. Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry, 2010, vol. 4, no. 2, pp. 177–183. doi: 10.1134/S1990750810020083

18. Holland S.J., Jolly A.M., Yasin M., Tighe B.J. Polymers for biodegradable medical devices: II. Hydroxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers: Hydrolytic degradation studies. Biomaterials, 1987, vol. 8, no. 4, pp. 289–295. doi: 10.1016/0142-9612(87)90117-7

19. Yasin M., Holland S.J., Jolly A.M., Tighe B.J. Polymers for biodegradable medical devices: VI. Hydroxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers: accelerated degradation of blends with polysaccharides. Biomaterials, 1989, vol. 10, no. 6, pp. 400–412. doi: 10.1016/0142-9612(89)90132-4

20. Liu X.-B., Wu L.-P., Hou J., Chen J.-Y., Han J., Xiang H. Environmental biodegradation of haloarchaea-produced poly (3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) in activated sludge. Applied Microbiology and Biotechnology, 2016, vol. 100, no. 15, pp. 6893–6902. doi: 10.1007/s00253-016-7528-2

21. Pan J. (ed.). Modelling Degradation of Bioresorbable Polymeric Medical Devices. Woodhead Publishing, 2014. 237 p.

22. Gill P.E., Murray W., Saunders M.A. SNOPT: An SQP algorithm for large-scale constrained optimization. SIAM Review, 2005, vol. 47, no. 1, pp. 99–131. doi: 10.1137/S0036144504446096

23. Crétois R., Follain N., Dargent E., Soulestin J., Bourbigot S., Marais S., et al. Poly (3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) based nanocomposites: influence of the microstructure on the barrier properties. Physical Chemistry Chemical Physics, 2015, vol. 17, no. 17, pp. 11313–11323. doi: 10.1039/C4CP05524A

24. Siparsky G.L., Voorhees K.J., Dorgan J.R., Schilling K. Water transport in polylactic acid (PLA), PLA/polycaprolactone copolymers, and PLA/polyethylene glycol blends. Journal of Environmental Polymer Degradation, 1997, vol. 5, no. 3, pp. 125–136. doi: 10.1007/BF02763656

25. Waggoner R.A., Blum F.D., MacElroy J.M.D. Dependence of the solvent diffusion coefficient on concentration in polymer solutions. Macromolecules, 1993, vol. 26, no. 25, pp. 6841–6848. doi: 10.1021/ma00077a021

26. Karlsson O.J., Stubbs J.M., Karlsson L.E., Sundberg D.C. Estimating diffusion coefficients for small molecules in polymers and polymer solutions. Polymer, 2001, vol. 42, no. 11, pp. 4915–4923. doi: 10.1016/S0032-3861(00)00765-5

27. Nielsen T.B., Hansen C.M. Significance of surface resistance in absorption by polymers. Industrial & Engineering Chemistry Research, 2005, vol. 44, no. 11, pp. 3959–3965. doi: 10.1021/ie048776m

28. Shishatskaya E.I., Demidenko A.V., Sukovatyi A.G., Dudaev A.E., Mylnikov A.V., Kisterskij K.A., et al. Three-dimensional printing of poly (3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) [P(3HB-co-3HV)] biodegradable scaffolds: properties, in vitro and in vivo evaluation. International Journal of Molecular Sciences, 2023, vol. 24, no. 16, pp. 12969. doi: 10.3390/ijms241612969

29. Zun P.S., Narracott A.J., Chiastra C., Gunn J., Hoekstra A.G. Location-specific comparison between a 3D in-stent restenosis model and micro-CT and histology data from porcine in vivo experiments. Cardiovascular Engineering and Technology, 2019, vol. 10, no. 4, pp. 568–582. doi: 10.1007/s13239-019-00431-4